[Markus]

Ich habe zwischenzeitlich Antwort vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bekommen. Es liest sich zunächst so, dass die Anwendungsbegrenzung eher auf die neurotoxischen Effekte zurückzuführen ist. Ich werde aber nochmals nachhaken, wenn ich Zeit dafür finde. Wenn jemand noch eine Nachfrage hat, kann ich die dann auch noch mit einflechten. Nachfolgend meine Anfrage und die Antwort darauf:

Ich befasse mich derzeit mit der Fragestellung des Einsatzes von Metronidazol zur Behandlung bei Spätborreliose bzw. chronischer Borreliose. Durch Sapi et al. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21753890) konnte gezeigt werden, dass Metronidazol und Tinidazol in vitro sehr gute Eigenschaften, nicht nur gegen Spirochäten, sondern insbesondere auch gegen sogenannte Persisterformen (Zystenform der Borreliose) aufweisen.

Ein mögliches Therapieregime würde z.B. den Einsatz von Metronidazol über 6 Monate hinweg an 10 Tagen pro Monat bei einer Dosierung von (500-500-500) mg pro Tag vorsehen.

Bei Metronidazol steht eine mögliche Kanzerogenität im Raum, wie auch aus dem Arzneimittelverzeichnis 2014 ersichtlich ist. Zitat: „Die Behandlung darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Diese Frist darf nur in Einzelfällen bei besonders strenger Indikationsstellung überschritten werden. Behandlung möglichst selten wiederholen (Schädigung menschlicher Keimzellen nicht auszuschließen u. Zunahme bestimmter Tumoren im Tierversuch).“

Aus den mir vorliegenden Papers ist für mich nicht ersichtlich, weshalb Metronidazol gerade maximal 10 Tage gegeben werden sollte (und nicht etwa 3 oder 50 Tage). Mit welcher Begründung wurde die maximale empfohlene Anwendungsdauer von Metronidazol auf 10 Tage begrenzt? Gibt es belastbare Daten, die dieser Entscheidung zugrunde liegen? Wenn ja, können Sie mir die Quellen hierzu nennen? Oder handelt es sich bei der „10-Tage-Regel“ um eine Art Vorsichtsmaßnahme, da zurzeit keine Daten zur längerfristigen Behandlung mit Metronidazol beim Menschen vorliegen?

Meines Wissens ist Tinidazol in Deutschland nicht zugelassen. Hat dies auch mit einem möglichen kanzerogenen Effekt zu tun oder ist dies anderweitig begründet?

Metronidazol ist in Deutschland für folgende Indikationen bei Erwachsenen und Kindern zugelassen:

· Trichomoniasis
· bakterielle Vaginose (Aminkolpitis, unspezifische Kolpitis)
· Amöbiasis
· Lambliasis (Giardiasis)
· Infektionen mit Beteiligung von Anaerobiern, besonders Infektionen, die vom weiblichen Genitale, Magen-Darm-Trakt, Hals-Nasen-Ohren- und Zahn-Mund- Kiefer-Bereich ausgehen
· Infektionen mit Helicobacter pylori im oberen Magen-Darm-Bereich
· Infektionsprophylaxe bei operativen Eingriffen im gynäkologischen Bereich oder im Magen-Darm-Trakt

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Metronidazol dabei zu berücksichtigen.

Dementsprechend verfügt Metronidazol nicht über eine Zulassung mit der Indikation Borreliose, Spätborreliose oder chronische Borreliose. Eine Anwendung für diese Erkrankungen würde einem Off-label Use entsprechen.

In Ihrer Anfrage wird eine in-vitro-Untersuchung zur Wirksamkeit von Metronizadol gegenüber verschiedenen morphologischen Formen von Borrelia burgdorferi aufgeführt. Zum Wirksamkeitsnachweis für eine Zulassung müssen hier klinische Studien in der beabsichtigten Indikation durchgeführt und vorgelegt werden. Hierfür verweisen wir auf die entsprechende europäische Guideline “Evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections” (CPMP/EWP/558/95 Rev. 2; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu...003417.pdf) und das “Addendum to the guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections” (EMA/CPMP/351889/2013; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu...153953.pdf).”

Zu dem angesprochenen Verdacht einer krebserregenden und keimschädigenden Wirkung von Metronidazol können wir Ihnen Folgendes mitteilen:

Metronizal hat in Mäusen und Ratten in Lebenszeitstudien, d.h. nach lebenslanger Behandlung, Tumoren induziert. Bei Hamstern konnte diese Wirkung unter gleichen Bedingungen nicht nachgewiesen werden. Das im Tierversuch aufgedeckte krebserregende Potential wird als schwach eingestuft und beruht anscheinend nicht auf einem auf den Menschen übertragbaren Mechanismus. Diese Annahme wird auch durch den negativ verlaufenden Versuch am Hamster unterstützt. Klinisch wurden mehrere epidemiologische Untersuchungen an Patienten durchgeführt, die mit Metronizadol behandelt wurden. Diese ließen keine auffällige Zunahme von Tumoren erkennen, die ausschließlich der Metronidazolgabe zuzuschreiben wäre.

Im Jahre 2002 wurde Metronidazol für die topische Anwendung von Rosacea ohne gravierende Einschränkung der Behandlungsdauer (durchschnittliche Behandlungsdauer 12 Wochen) in

Deutschland zugelassen. Dieser Entscheidung war eine Neubewertung des genschädigenden und krebserregenden Potentials auf der Basis einer Reihe neuer präklinischer Studienergebnisse vorausgegangen. Als Ergebnis dieser Bewertung wurde festgestellt, dass das Risiko einer Tumor erzeugenden und keimschädigenden Wirkung im Menschen als äußerst gering angesehen wird. Die sonstigen toxischen Wirkungen und klinischen Nebenwirkungen sind jedoch weiterhin zu berücksichtigen, weshalb die Behandlungsdauer den in der Fachinformation/Gebrauchsinformation angegebenen Zeitraum nicht überschreiten darf.

Allgemein kann gesagt werden, dass dem therapeutischen Einsatz oder der Zulassung eines Arzneimittels immer eine Nutzen-zu-Risiko-Abschätzung vorausgeht. D.h., auch die maximale Dauer einer Behandlung wird auf der Grundlage einer solchen Nutzen-Risiko-Bewertung festgeschrieben. Im Falle der Indikation (Spät)-borreliose könnte eine maximale Anwendungsdauer also erst im Rahmen der Bearbeitung eines Zulassungsantrages, insbesondere auf der Basis klinischer Daten zur Wirsamkeit und Sicherheit, festgeschrieben werden.

Tinidazol-haltige Arzneimittel sind - wie Sie sehr richtig schrieben - in Deutschland nicht mehr zugelassen. Die Zulassungsinhaber hatten seinerzeit auf die Zulassung verzichtet oder die Löschung der Zulassung beantragt.